Dalla Sindrome di Wiskott-Aldrich nasce un nuovo modello per le terapie geniche

Le malattie genetiche rare e ultra-rare sono una sfida scientifica, umana ed economica. La storia della terapia genica per la sindrome di Wiskott-Aldrich (WAS) sviluppata nei laboratori di Fondazione Telethon.

Le terapie disponibili sono spesso inefficaci o non adatte per tutti i pazienti; la ricerca è complessa ed è basata su conoscenze recenti e in continua lenta evoluzione, accanto a tecnologie in un divenire più rapido. Infine, la bassa numerosità dei pazienti implica una complessità maggiore nel disegno dei trial clinici e la necessità di reperire finanziamenti adeguati alla ricerca, alla commercializzazione della terapia e all’iter di somministrazione e follow-up.

Questa è la storia del percorso di Fondazione Telethon che parte da credere e investire in questo approccio terapeutico, in un periodo in cui era ancora pionieristico, e arriva alla commercializzazione come farmaco registrato. Questo processo richiedeun lavoro di sinergia e collaborazione con aziende farmaceutiche, finanziatori e donatori, associazioni di pazienti ed enti regolatori.

Il 14 novembre 2025 il CHMP dell’EMA (Agenzia Europea dei Medicinali) ha espresso parere positivo per l’immissione in commercio in Europa della terapia genica ex vivo per la sindrome di Wiskott-Aldrich (WAS), una rara e grave immunodeficienza primaria. A poche settimane di distanza, il 10 dicembre, anche la Food and Drug Administration ha approvato la terapia negli USA.

La WAS è una malattia genetica rara legata al cromosoma X che colpisce quasi esclusivamente i maschi, causando immunodeficienze severe, sanguinamenti dovuti a scarsità di piastrine per lo più difettose, infezioni ricorrenti e maggior rischio di autoimmunità.

La terapia genica per la WAS si è dimostrata una sfida più complessa rispetto alla precedente esperienza con  ADA-SCID per alcune caratteristiche molecolari e cliniche.

Per risolvere queste criticità si è partiti da ricerche pregresse condotte negli anni ’90 da Luigi Naldini, direttoreSR-TIGET, sui vettori lentivirali derivati dal virus dell’HIV e utilizzati per ingegnerizzare e correggere le cellule, sfruttando la loro elevata capacità infettiva. Questo tipo di vettore garantisce una correzione più efficiente e sicura che permette di correggere oltre il 90% delle cellule. Una volta trapiantate nei pazienti, queste cellule staminali corrette sono in grado di rigenerare l’intero sistema immunitario, produrre piastrine funzionanti e dare vita a cellule immunitarie competenti.

Dall’inizio della sperimentazione clinica all’immissione in commercio sono trascorsi quindici anni. Il percorso complessivo è durato trentacinque anni, richiedendo ingenti risorse in termini di competenze, tecnologie, collaborazioni e finanziamenti.

Le tappe significative sono quindi moltissime, ma due sono quelle determinanti e in qualche modo di svolta, sia per arrivare a una terapia che funzioni sia per lo sviluppo del modello di Fondazione Telethon.

«Quando abbiamo visto l’attecchimento delle cellule corrette, abbiamo iniziato a sperare», commenta Alessandro Aiuti, vicedirettore SR-TIGET.  «Le cellule corrette sono poi aumentate nel tempo, portando alla ricostituzione del sistema immunitario e all’aumento delle piastrine e di conseguenza a un miglioramento clinico nei primi pazienti».

Un secondo momento riguarda la sostenibilità di questo percorso. La terapia genica per la WAS era stata presa in carico da aziende farmaceutiche, che possiedono competenze e tecnologie specifiche per portare la terapia dalla ricerca clinica alla commercializzazione: prima GSK poi Orchard Therapeutics.

Ma nel 2023, Orchard Therapeutics decide di chiudere il programma e dedicarsi ad altre aree terapeutiche rispetto alla terapia genica per le immunodeficienze. «È stato un momento molto difficile. Ci siamo chiesti: come facciamo a dirlo ai pazienti in lista d’attesa? Come lo diciamo alle famiglie che hanno già ricevuto il trattamento e devono continuare a essere seguite? Come lo diciamo ai ricercatori che hanno investito la loro passione, il loro tempo e le loro energie?» ricorda Alessandro Aiuti.

Questo spartiacque ha dato il via a una nuova strada fino a quel momento mai percorsa. Un nuovo paradigma: Fondazione Telethon si è fatta carico di portare la terapia sul mercato, attraverso un piano di investimenti e di arricchimento di competenze interne fino ad arrivare alla registrazione, alla rimborsabilità e all’approvazione sia in Europa sia negli Stati Uniti.

Per la prima volta, un’organizzazione no-profit si assume una responsabilità importante, non solo per motivi finanziari, ma anche per il fatto che il processo per rendere accessibile un farmaco ai pazienti è sconosciuto in ambito accademico.

Secondo Alessandro Aiuti «la decisione di Fondazione Telethon ha rappresentato una grande opportunità non solo per i pazienti, garantendo l’accesso alla terapia, ma anche per tutto il mondo delle malattie genetiche rare, perché apre un nuovo modello, un nuovo modo di rendere disponibili queste terapie».

Come abbiamo visto, la ricerca si muove sulle spalle delle competenze apprese nel passato per dare origine a nuove conoscenze utili in futuro.

L’esperienza con ADA-SCID e WAS ha permesso di identificare gli elementi chiave per la terapia genica: l’utilizzo dei vettori lentivirali, la possibilità di ottenere in alcuni casi una correzione adeguata anche con chemioterapia a basso dosaggio e la prova che le cellule corrette permangono stabili e mantengono la capacità di rinnovarsi per oltre quindici anni.

A partire da queste lezioni, i ricercatori hanno migliorato la generazione successiva di farmaci, applicando i processi produttivi sviluppati per la WAS anche a malattie lisosomiali, come la mucopolisaccaridosi di tipo 1. L'esperienza con questa terza malattia ha ampliato le conoscenze sui processi di produzione del farmaco e sulla correzione del difetto in vari organi.

«Ora l’idea sarebbe quella di poter creare una sorta di piattaforma tecnologica che diventi un modello. Utilizzando lo stesso tipo di vettore virale, lo stesso sistema e processo produttivo, lo stesso approccio preclinico e clinico, la differenza tra questi farmaci sarà rappresentata solo dal gene terapeutico, cosa che potrebbe ridurre tempi e costi», conclude Alessandro Aiuti.

La terapia genica è in continua evoluzione e si trova di fronte a una sfida contro il tempo: lo sviluppo dei farmaci procede per tappe in modo lento, mentre le tecnologie si sviluppano più rapidamente. Questo porta all’esistenza di terapie robuste con una base tecnologica solida e conosciuta, accanto ad approcci nuovi in fase di studio, come le terapie geniche con mRNA o il gene editing. Quest’ultimo, in particolare, pur avendo un’esperienza clinica più limitata, permette di inserire il gene sano nel punto corretto del genoma, rivelandosi utile per le malattie che richiedono una regolazione genica molto precisa.

Nel loro insieme, queste tecniche e i risultati raggiunti in campo scientifico mostrano l’enorme potenzialità della terapia genica.

Il futuro? Avere la possibilità di disporre di strumenti diversi da applicare in base alla patologia e all’obiettivo terapeutico, nel rispetto dei tempi e della complessità della ricerca scientifica.