Utilizzo delle funzioni del dominio HEPN di SACSINA per riparare i difetti presenti nelle cellule ARSACS

Questo progetto è stato finanziato grazie al Bando Seed Grant dall'Associazione ARSACS OdV.

L'atassia spastica autosomica recessiva di Charlevoix-Saguenay (ARSACS) è una malattia neurodegenerativa principalmente causata da atassia cerebrale, una progressiva spasticità e neuropatia periferica. La malattia è causata da mutazioni a carico del gene SACS (13q11) che alterano l’espressione della proteina SACSINA. La malattia si manifesta in età pediatrica e progredisce rapidamente negli anni. Ad oggi non vi sono trattamenti specifici per i pazienti affetti da ARSACS. Recentemente, abbiamo scoperto che la proteina SACSINA possiede una porzione capace di legare gli RNA cellulari e che l’interazione tra SACSINA e gli RNA è necessaria per la corretta espressione e localizzazione della proteina nelle cellule umane. Invece, la proteina che presenta una mutazione del dominio HEPN è destabilizzata e mostra una strana distribuzione all’interno delle cellule umane. Inoltre, abbiamo visto che la proteina mutata forma degli aggregati anormali. I nostri dati dimostrano dunque che la presenza del dominio HEPN è richiesta per le funzioni biologiche di SACSINA.

Con questo nuovo progetto, vogliamo provare a ripristinare la capacità di SACSINA di legare l’RNA, che risulta alterata nelle cellule ARSACS. Progettiamo di generare appositi strumenti di biologia molecolare per il ripristino delle funzioni del dominio HEPN di SACSINA e ne dimostreremo l’efficacia sia in cellule umane che in modelli animali, usati per lo studio di ARSACS.

I nostri risultati permetteranno di generare una strategia che potenzialmente potrà essere usata in futuro come terapia molecolare per i pazienti affetti da ARSACS.