Validazione preclinica di un nuovo farmaco per il trattamento della sindrome di Wolfram e della malattia di Charcot-Marie-Tooth di tipo 2A.

Questo progetto TREATMAMOPATHY è finanziato nell'ambito della Joint Transnational Call 2025 di ERDERA.

Le membrane mitocondriali associate al reticolo endoplasmico (MAMs) sono degli hotspot per diversi processi intracellulari: segnali mediati dallo ione calcio, regolazione di equilibri redox, trasporto lipidico, controllo della qualità mitocondriale e per il processo UPR (unfolded protein response). Le MAMs sono alterate in numerose patologie, quali la sindrome di Wolfram (WS) e la malattia di tipo 2A Charcot-Marie-Tooth (CMT2A). Tali patologie giovanili danneggiano severamente la qualità di vita e, nel caso della WS, possono portare anche a morte prematura. Nessun trattamento è ancora disponibile, e trattamenti efficaci rappresentano una necessità medica urgente. In precedenza, abbiamo dimostrato che alterazioni nel flusso di ioni Ca2+ dal reticolo endoplasmico ai mitocondri siano una caratteristica della WS. Un recupero di quest’attività attraverso l’attivazione del recettore chaperonico sigma-1 (S1R) allevia i sintomi dovuti a quest’alterazione, sia a livello cellulare che comportamentale. Inoltre, l’attivazione di S1R in un modello preclinico di CMT2A ha contrastato le alterazioni cellulari e locomotorie. Sulla base di questi risultati promettenti, abbiamo iniziato un programma di drug discovery volto all’identificazione di un potente composto lead per il trattamento delle patologie suddette. SIT3060 è un potente e selettivo agonista S1R con un profilo preclinico ottimale. Questo progetto permetterà di tradurre SIT3060 in un nuovo farmaco candidato pronto per entrare in fase clinica. A questo scopo confermeremo l’efficacia del composto in modelli preclinici murini di WS e CMT2A rilevanti, delineandone il meccanismo d’azione sul metabolismo mitocondriale e generando strumenti innovativi, quali i ligandi S1R fluorescenti, utili a dimostrare il target engagement o a permettere l’imaging subcellulare mentre verrà consolidato il profilo ADME-Tox. Inoltre, SIT3060 può aprire la strada a nuove opportunità terapeutiche per numerose patologie, neurodegenerative e metaboliche, in cui deficit alle MAM sono una caratteristica comune.