Un approccio evoluzionistico allo studio dell’huntingtina, la proteina responsabile della Corea di Huntington

L’hutingtina è una proteina protettiva per i neuroni e la sua mutazione causa la Corea di Huntington. Lo studio della funzione fisiologica di questa proteina è importante per capire come la proteina mutata causa la malattia. Normalmente quando si vuole scoprire la funzione di una proteina, si cercano proteine a funzione nota con sequenza simile oppure si cercano nella sua sequenza domini noti a funzione nota. Una volta trovati i domini e avute indicazioni sulle funzioni della proteina da studiare, si procede per mutagenesi sito diretta per confermare o testarne l’attività. Poiché l’huntingtina non ha proteine a sequenza simile né possiede domini a funzione nota, l’unico approccio che ci rimane è la ricerca di ortologhi in organismi chiave nell’evoluzione. Attraverso l’analisi bioinformatica e funzionale degli ortologhi si può ricostruire l’evoluzione dei domini dell’huntingtina e di conseguenza l’evoluzione della sua funzione. La nostra ipotesi è che l’huntigntina, nata per sostenere un’attività generale per la cellula, ha sviluppato durante l’evoluzione anche funzioni necessarie per la cellula neuronale. Si propone qui di (i) recuperare gli ortologhi di huntingtina in alcuni organismi chiave per lo studio dello sviluppo evolutivo del sistema nervoso e di analizzarne la sequenza tramite bioinformatica e (ii) studiare la loro diversa capacità di recuperare il difetto biologico di cellule murine e topi totalmente privi della loro huntingtina. Questo progetto potrà aiutarci a scoprire come le funzioni normali dell’huntingtina sono influenzate dalla presenza della mutazione.